Tyrosinkinasehemmere er legemidler som brukes i kreftbehandling. Virkningen til denne gruppen av stoffer er basert på blokkering av en spesifikk type enzymer - tyrosinkinaser. Studier fra de siste 30 årene har vist at disse enzymene viser økt aktivitet innenfor neoplastiske lesjoner. Tyrosinkinasehemmere brukes i målrettet terapi mot kreftceller

Tyrosinkinasehemmere(TKI, tyrosinkinasehemmere) tilhører gruppen av molekylært målrettede legemidler og brukes i behandling av kreft. Når de brukes som en del av målrettet terapi, virker de selektivt og gir betydelig færre bivirkninger.

Hva er farmakoterapi mot kreft?

Den grunnleggende metoden for farmakologisk behandling av neoplastiske forandringer er kjemoterapi. Som et resultat av skade kan neoplastiske celler dele seg på en ubegrenset måte. De er heller ikke underlagt det naturlige celledødsprogrammet, eller apoptose. Virkningsmekanismen til medikamenter fra denne gruppen er basert på blokkering av celledeling og initiering av deres død

Hovedproblemet med kjemoterapi er at cytostatika er giftige for både syke og friske celler. De blokkerer celledeling i hele kroppen. De skader spesielt vev der store mengder nye celler produseres, for eksempel benmarg. Denne mekanismen er ansvarlig for de alvorlige bivirkningene av kjemoterapi

For tiden fokuserer søket etter nye kreftmedisiner på stoffer som vil være skadelige for kreftceller så mye som mulig, samtidig som de ikke ødelegger sunne. Takket være de store fremskrittene innen molekylærbiologi har det blitt mulig å lage legemidler som virker annerledes enn klassiske cytostatika. Denne nye tilnærmingen har blitt k alt målrettet terapi.

Målrettet terapi er basert på blokkering av signalveien som stimulerer deling i kreftceller. Den fokuserer på spesifikk skade på informasjonsoverføring, ikke på celledeling i seg selv. Takket være denne tilnærmingen er nye legemidler mer selektive mot kreftceller enn klassiske cytostatika. Tyrosinkinasehemmere er slike preparater

Hvordan oppstår neoplastiske forandringer?

Kreftceller dannes påeffekten av mutasjoner i DNA, det vil si det genetiske materialet som inneholder informasjon om deres riktige funksjon. Imidlertid fører ikke alle skadene til kreftdannelse. Endringen skal handle om informasjon om livsløpet og inndelingen. Friske celler deler seg når de får signalet om at det trengs. Hvis de er skadet, gjennomgår de apoptose, eller programmert død. Kreftceller har ikke denne reguleringen og deler seg derfor ukontrollert

DNA-mutasjoner kan oppstå spontant. Imidlertid er neoplastiske forandringer oftest forårsaket av en ekstern faktor. Dette kan være kjemiske mutagener, det vil si ulike typer giftige stoffer som har en giftig effekt på arvestoffet. For eksempel finnes slike giftstoffer i sigarettrøyk. Det er også fysiske mutagener. Denne gruppen inkluderer ulike typer stråling, for eksempel UV.

Evnen til å indusere neoplastiske forandringer er også besatt av onkogene virus. Dette er på grunn av måten de formerer seg på i menneskelige celler. Virus introduserer arvestoffet sitt i DNAet vårt, og forårsaker endringer i det. Studier har vist at noen ganger gjøres disse modifikasjonene i syntesen av tyrosinkinaser. Endringer av denne typen forstyrrer kroppens kontroll over celledelingssykluser

Hva er funksjonen til tyrosinkinaser?

Tyrosinkinaser er enzymer som fungerer som regulatoriske proteiner. De brukes til å overføre informasjon om de grunnleggende funksjonene til en celle, for eksempel vekst, bevegelse eller deling. Tyrosinkinasene som er skadet av mutasjoner sender falsk informasjon, som fører til dannelsen av neoplastiske forandringer

Disse enzymene kan deles inn i to grupper: reseptorkinaser lokalisert på cellemembraner og cytoplasmatiske kinaser lokalisert inne i cellen. Reseptorproteiner i membraner mottar informasjon fra utsiden av cellen i form av kjemiske molekyler som fester seg til dem. Slik informasjon kan for eksempel være et kall for å starte celledeling.

Intracellulære tyrosinkinaser er ansvarlige for å overføre et signal fra reseptorproteiner inn i cellen. Stimuleringen av kinaser utløser en proteinkaskade som fører til signaloverføring til cellekjernen. Hvis det er informasjon om initiering av celledeling, vil den startes etter at den er overført av cytoplasmatiske kinaser som tidligere ble stimulert av reseptorkinaser. Dette reguleringssystemet sikrer at alle friske celler i kroppen fungerer effektivt

Hva er effekten av skade på tyrosinkinasefunksjonen?

Mutasjon kan føre tilforstyrrelser av denne måten å overføre informasjon på i cellen. Mutante tyrosinkinaser formidler kontinuerlig informasjon om initiering av celledeling. De er ikke regulert av signalmolekyler. Dette fører til ukontrollert multiplikasjon av celler og dermed dannelsen av neoplastiske forandringer.

Det er vist at mange ondartede neoplasmer, inkludert leukemi, viser økt aktivitet av tyrosinkinaser. De muterte proteinene i disse neoplastiske lesjonene absorberer og overfører signaler for intensivt. Dette fører til forstyrrelse av cellulære prosesser som multiplikasjon og programmert død

En dysregulering kan også oppstå gjennom autosekretorisk enzymaktivering. På grunn av en feil stimulerer tyrosinkinase syntesen av sitt eget aktivatorprotein. Dette proteinet aktiverer en kinase som re-stimulerer aktivatorsyntese. Dette skaper en selvforsterkende reaksjonsløkke. Denne typen feil i funksjonen til tyrosinkinaser har blitt observert i blant annet brystkreft, eggstokkreft, blærekreft og hjernekreft.

Hvordan virker tyrosinkinasehemmere?

Virkningsmekanismen til tyrosinkinasehemmere er basert på bindingen av disse legemidlene til det aktive senteret av enzymet. På denne måten blokkerer stoffet aktiveringen av tyrosinkinase. Konsekvensen er at overføringen av informasjon til kjernen om starten av en ny partisjon stoppes

Tyrosinkinasehemmere er effektive medikamenter. De viser selektivitet mot neoplastiske celler, derfor gir de mindre bivirkninger enn klassiske cytostatika. Fordelen med disse stoffene er også at de fleste av dem er orale. Dette øker komforten ved innleggelse og eliminerer komplikasjoner knyttet til intravenøs administrering. Deres sikkerhet ved bruk samt deres synergistiske effekt gjør at de kan brukes sammen med klassiske cytostatika.

Tyrosinkinasehemmere brukes nå med suksess i kreftbehandling. Forskning på nye legemidler fra denne gruppen pågår fortsatt. Mange tyrosinkinasehemmere er under klinisk utvikling

Tyrosinkinasehemmere er delt inn i ikke-reseptor- og reseptormedisiner

Ikke-reseptor tyrosinkinasehemmere

Legemidler fra denne gruppen er spesielt aktive mot kreftceller ved kronisk myeloid leukemi og akutt lymfatisk leukemi. Denne terapeutiske gruppen inkluderer:

  • imatinib - det første registrerte stoffet som blokkerer aktiviteten til tyrosinkinaser. Det brukes i behandlingen av leukemi og inoperable kreft i mage-tarmkanalen. Behandling med imatinib lar deg oppnåen høy prosentandel av remisjon med relativt lave toksiske effekter. Det største problemet med terapi med dette stoffet er resistens. Det kan utvikle seg under behandling, men neoplastiske lesjoner kan også være primært resistente mot imatinib hos noen pasienter. Dette gjelder 20-30 % av pasientene som er i behandling for første gang
  • dasatinib - brukes i behandling av kronisk myeloid leukemi ved imatinib-resistens
  • nilotinib - også brukt i imatinib-resistens

Reseptortyrosinkinasehemmere

Denne gruppen av legemidler inkluderer hemmere av reseptorkinaser lokalisert på overflaten av cellemembraner. Avhengig av typen reseptor som inhibitoren virker på, kan den deles inn i tre typer:

Epidermal vekstfaktorreseptorhemmerebrukes i behandlingen av ondartede neoplasmer, for eksempel kolorektal-, livmorhals-, lunge- eller prostatakreft.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Vaskulære endotelial vekstfaktorreseptorhemmereblokkerer dannelsen av nye blodårer i neoplastiske lesjoner. Nesten alle neoplastiske svulster utskiller vaskulær endotelial vekstfaktor som respons på oksygenmangel. Det stimulerer dannelsen av blodårer i det neoplastiske området. Dette tillater oksygenering av svulsten og dens ytterligere utvidelse. Ved å bruke inhibitorer av passende tyrosinkinaser, kan denne prosessen blokkeres. Denne gruppen medikamenter inkluderer:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Blodplatevekstfaktorreseptorhemmerebrukes i behandlingen av myeloid leukemi, glioblastom og mange andre kreftformer. De brukes også som immundempende midler ved revmatoid artritt. Denne gruppen inkluderer: tandutinibleflunomid

Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere

Bivirkninger av disse legemidlene er observert hos over 70 % av pasientene. Heldigvis har de vanligvis et moderat til mildt alvorlighetsnivå. Interstitiell lungebetennelse er en alvorlig komplikasjon av behandlingen, men den forekommer svært sjelden De vanligste bivirkningene:

  • diaré
  • hudskift
  • svakhet
  • leverdysfunksjon
Om forfatterenSara Janowska, MA i farmasiPhD-student i tverrfaglige doktorgradsstudier innen farmasøytiske og biomedisinske vitenskaper ved Medical University ofLublin og Institutt for bioteknologi i Białystok. Utdannet farmasøytiske studier ved det medisinske universitetet i Lublin med spesialisering i plantemedisin. Hun oppnådde en mastergrad og forsvarte en avhandling innen farmasøytisk botanikk om antioksidantegenskapene til ekstrakter hentet fra tjue arter av mose. For tiden arbeider han i sitt forskningsarbeid med syntesen av nye anti-kreftstoffer og studiet av deres egenskaper på kreftcellelinjer. I to år jobbet hun som farmasimester i et åpent apotek.

Les flere artikler av denne forfatteren

Kategori:

Onkologi