Interleukin-6 er et av de viktigste signalmolekylene som produseres av celler i immunsystemet. Selv om interleukin-6 har en flerveis effekt, er hovedoppgaven å koordinere den inflammatoriske prosessen i kroppen, hvor konsentrasjonen øker opptil 100 ganger.

Innhold:

  1. Interleukin-6 - rolle i kroppen
  2. Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
  3. Interleukin-6 - jernmetabolisme
  4. Interleukin-6 - autoimmune sykdommer
  5. Interleukin-6 - fedme og andre metabolske sykdommer
  6. Interleukin-6 - psykiske lidelser
  7. Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
  8. Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
  9. Interleukin-6 - målrettede terapier

Interleukin-6(forkortetIL-6 ) er et signalmolekyl som tilhører gruppen av cytokiner. IL-6 produseres og utskilles hovedsakelig av celler i immunsystemet som:

  • monocytter
  • makrofager
  • lymfocytter

I tillegg, ikke-immune celler som:

  • fibroblaster
  • keratinocytter
  • kondrocytter
  • osteoblaster
  • endotel

Noen kreftceller kan også produsere IL-6.

Interleukin-6 - rolle i kroppen

IL-6 ble først identifisert som en B-celle-differensieringsfaktor. Senere studier har vist at IL-6 har flere flerveis- og systemiske effekter, slik som:

  • initiering og utvikling av den inflammatoriske responsen
  • induserende proteinsyntese, den såk alte akutt fase
  • stimulering av benmargsstamceller, spesielt fra granulocytt- og makrofaglinjen
  • regulering av benmetabolismen ved å aktivere osteoklaster
  • T-celleaktivering og differensiering
  • stimulering av hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen
  • induserer en pyrogen effekt ved å heve kroppstemperaturen og stimulere produksjonen av prostaglandiner

Interessant nok har det vist seg at IL-6 er et dobbeltaktivt cytokin, noe som betyr at det på den ene siden kan utvise betennelsesdempende effekter ved å aktivere den s.k. av den klassiske signalveien, deltar den deretter i og hemmer spredningen av tarmepitelcellerprogrammert død (apoptose). På den annen side gir det en pro-inflammatorisk effekt ved å aktivere den såk alte signalvei, aktiverer immunsystemet

Under fysiologiske forhold er nivået av IL-6 i blodet lavt. Hovedfaktoren som stimulerer produksjonen av IL-6 er bakterielle (f.eks. LPS) og virale antigener. Ved infeksjon med mikroorganismer eller vevsskade forårsaket av for eksempel traumer, utvikles en akutt immunrespons og nivået av IL-6 stiger kraftig

Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme

Mikrobielle antigener gjenkjennes av cellulære TLR-reseptorer (Toll-like reseptorer) som finnes bl.a. på overflaten av makrofager. I tillegg kan ikke-smittsomme midler som vevsskade forårsaket av brannskader indusere cellelyse, som også kan gjenkjennes av TLR-er. Konsekvens av TLR-aktivering som induserer IL-6-ekspresjon i cellen

Leveren har lenge vært ansett som det primære målorganet for IL-6. Leveren reagerer raskt på tilstedeværelsen av IL-6 gjennom syntese av proteiner, den s.k. akutt fase, som inkluderer: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin og alfa-1-antitrypsin. Derfor, i klinisk praksis, brukes blodnivåer av akuttfaseproteiner for å vurdere alvorlighetsgraden av betennelse.

IL-6 aktiverer deretter en serie immunceller som T-celler og B-celler, som deretter blir til antistoffproduserende plasmaceller. Når IL-6 når benmargen, stimulerer det blant annet differensiering av blodstamceller. modning av megakaryocytter som frigjør blodplater. Økningen i blodplater er karakteristisk for betennelse

Ved å bruke de ovennevnte mekanismene, initierer og regulerer IL-6 den akutte inflammatoriske responsen og letter dens progresjon inn i den vedvarende fasen. Forlengelse av den vedvarende fasen resulterer i akkumulering av celler fra immunsystemet i vevet og deres ødeleggelse. Derfor må produksjonen av IL-6 være strengt regulert, siden feil mengde kan føre til utvikling av inflammatoriske sykdommer som kreft eller autoimmune sykdommer

Interleukin-6 - jernmetabolisme

IL-6 induserer produksjonen av hepcidin, som påvirker reguleringen av jernnivåene ved å påvirke jerntransportmekanismene. På denne måten hemmer hepcidin jernfrigjøring fra makrofager og hepatocytter, samt reabsorpsjon i tarmen

Denne mekanismen har sin biologiske begrunnelse, fordi under infeksjon begrenser jernmangel multiplikasjonen av mikroorganismer og er en av mekanismene for anti-infeksiøst forsvar.

En konsekvens av langvarig betennelse ogoverskudd av hepcidin er anemi assosiert med kroniske sykdommer

Interleukin-6 - autoimmune sykdommer

IL-6 letter utviklingen av den ervervede immunresponsen og styrer dens kurs. Ulike populasjoner av Th-lymfocytter (hjelper) spiller en viktig rolle i immunresponsen, som, når den aktiveres av passende cytokiner, kan differensiere i en spesifikk retning av immunresponsen

IL-6 induserer differensiering av Th-lymfocytter til Th17-lymfocytter, noe som bidrar til beskyttelse mot bakterie- eller soppinfeksjoner. På den annen side hemmer IL-6 Th1-differensiering, som spiller en rolle i immunhomeostase

Det antas at forstyrrelsen av reguleringen til fordel for Th17-lymfocytter er involvert i utviklingen av autoimmune sykdommer, da den forstyrrer immuntoleransen mot eget vev. Derfor, mens IL-6 kan være beskyttende mot mange infeksjonssykdommer, synes aktiviteten å være nøkkelen til å forstå patomekanismen til autoimmune sykdommer.

Disse observasjonene er bekreftet av studier på mus og mennesker der blokkering av produksjonen av IL-6 reduserer mottakelighet for Castlemans sykdom, revmatoid artritt eller systemisk lupus erythematosus.

Interleukin-6 - fedme og andre metabolske sykdommer

Foreløpig postuleres det at fedme er en sykdom ledsaget av lavgradig kronisk betennelse. Pro-inflammatoriske makrofager funnet i patologisk fettvev er en av de viktigste kildene til IL-6 hos personer med overvekt

Avledet fra fettvev, kan IL-6 ha en negativ effekt på blant annet kroppens metabolisme. gjennom overdreven lipolyse og triglyseridfrigjøring, og en reduksjon i insulinfølsomhet. Det har vist seg at konsentrasjonen av IL-6 i blodet er sterkt korrelert med fedme, insulinresistens og det metabolske syndromet

Interleukin-6 - psykiske lidelser

Personer med autoimmune eller metabolske sykdommer lider svært ofte av kronisk tretthet, søvnforstyrrelser og overdreven søvnighet på dagtid.

En årsak kan være aktivering av den immun-inflammatoriske banen initiert av IL-6, som fungerer som en kobling mellom immunsystemet og nervesystemet. Derfor har den evnen til å regulere den nevrohormonelle økonomien

Interessant nok er konsentrasjonen av IL-6 i kroppen synkronisert med døgnrytmen, hvor konsentrasjonen er lavere om dagen og høyere om natten. Dette kan delvis forklare forekomsten av somnolens på ikke-fysiologiske nivåer i løpet av dagen.

Evnen til betennelse, spesielt IL-6, til å påvirke nivået av nevrotransmitterehvordan serotonin tillot spekulasjonene om at pro-inflammatoriske cytokiner kan være assosiert med psykiske lidelser som depresjon eller schizofreni. IL-6 kan påvirke metabolske veier i hjernen gjennom:

  • aktivering av hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen, noe som resulterer i økt utskillelse av stresshormonet kortisol
  • reduksjon av serotonin- og melatoninnivåer som et resultat av tryptofanskifte til kynureninbanen (tryptofan er en forløper til syntesen av serotonin, og deretter melatonin)
  • nevrogenese, dvs. prosessen med å skape nye nerveceller (spesielt innenfor hippocampus)

Det har vist seg at personer som lider av depresjon øker aktiviteten til cellene i immunsystemet og konsentrasjonen av IL-6 i blodet.

Disse observasjonene er også bekreftet av studier på laboratorierotter som ble administrert spesifikke kombinasjoner av cytokiner subkutant

Hos gnagere forårsaket det symptomer som er typiske for depresjon - tretthet, søvnløshet, mangel på matlyst. I vitenskapelig litteratur kalles dette "den inflammatoriske teorien om depresjon".

Det er vist at høyere nivåer av IL-6 i barndommen (som kan skyldes for eksempel traumatiske opplevelser) er assosiert med økt risiko for å utvikle depresjon og psykose i voksen alder. Forhøyede nivåer av IL-6 er også observert hos personer med alvorlig schizofreni og bipolar lidelse. Interessant nok synker nivået betydelig etter behandling og i remisjon.

Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet

Studier viser at økningen i konsentrasjonen av pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6, er 2-4 ganger høyere hos eldre sammenlignet med unge. Dette fenomenet kalles "betennende", som er betennelsen som følger med aldring

Selv om det molekylære grunnlaget for dette fenomenet ennå ikke er belyst, antas det at det kan skyldes bl.a. endringer i konsentrasjonen av kjønnshormoner med alderen, da produksjonen av IL-6 er avhengig av dem.

Økte nivåer av IL-6 i blodet er observert hos postmenopausale og andropausale pasienter. Det antas at økningen i IL-6-nivåer med alderen kan være en av årsakene til aldringsforstyrrelser som ligner symptomer på kronisk betennelse, som osteoporose, anemi eller en økning i CRP-protein.

Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet

Under inflammatoriske tilstander kan konsentrasjonen av IL-6 øke opptil 100 ganger, derfor kan konsentrasjonen i blodet være en sensitiv, men uspesifikk indikator på betennelse. Konsentrasjonen av IL-6 bestemmes fra fastende venøst ​​blod. Konsentrasjonen av IL-6 kan øke i:

  • ved autoimmune sykdommer, for eksempel revmatoid artritt,juvenil idiopatisk artritt, inflammatoriske tarmsykdommer
  • neoplastisk, f.eks. kolorektal kreft, leverkreft, lymfomer
  • nevrodegenerative sykdommer, f.eks. Alzheimers sykdom
  • lungesykdommer, f.eks. astma
  • bakterielle og virusinfeksjoner
  • metabolske sykdommer, f.eks. fedme, diabetes type 2, metabolsk syndrom
  • kronisk sykdom anemi
  • psykiske lidelser, f.eks. depresjon, schizofreni
  • osteoporose
  • trombose
  • transplantasjonsavvisningsreaksjoner
  • obstetriske komplikasjoner

Vurdering av IL-6-konsentrasjon i blodet i klinisk praksis gir mulighet for:

  • vurdering av alvorlighetsgraden av infeksjonen
  • sepsisdiagnose, spesielt hos nyfødte
  • vurdering av prognose ved akutt pankreatitt
  • tidlig risikovurdering av transplantasjonsavvisning
  • overvåking av pasientens tilstand etter operasjoner
  • risikograviditetsovervåking

Interleukin-6 - målrettede terapier

Gitt at IL-6-indusert betennelse er assosiert med mange kroniske sykdommer, kan det være et viktig terapeutisk mål. T

ocilizumab er et humanisert monoklon alt IgG-antistoff rettet mot IL-6-reseptoren. Ved å binde seg til reseptoren blokkerer tocilizumab dets signalering gjennom IL-6.

Kliniske studier med tocilizumab begynte på slutten av 1990-tallet, og det ble først offisielt godkjent for behandling av Castlemans sykdom i Japan i 2005.

Siden den gang har tocilizumab blitt tatt i bruk som en førstelinjes biologisk terapi for behandling av moderat til alvorlig revmatoid artritt i over 100 land og for juvenil idiopatisk artritt i Japan, India, USA og EU.

Kliniske studier pågår for tiden for å evaluere effektiviteten av tocilizumab ved andre kroniske sykdommer.

Et annet antistoff som blokkerer IL-6-banen er sirukumab, som for tiden gjennomgår kliniske studier for behandling av depressive lidelser

Om forfatterenKarolina Karabin, MD, PhD, molekylærbiolog, laboratoriediagnotiker, Cambridge Diagnostics PolskaBiolog av yrke, spesialisert i mikrobiologi, og laboratoriediagnotiker med over 10 års erfaring i laboratoriearbeid. Utdannet ved College of Molecular Medicine og medlem av Polish Society of Human Genetics Leder for forskningsstipend ved Laboratory of Molecular Diagnostics ved Institutt for hematologi, onkologi og indre sykdommer ved det medisinske universitetet i Warszawa. Tittelhun forsvarte sin doktor i medisinske vitenskaper innen medisinsk biologi ved 1. medisinske fakultet ved det medisinske universitetet i Warszawa. Forfatter av mange vitenskapelige og populærvitenskapelige arbeider innen laboratoriediagnostikk, molekylærbiologi og ernæring. På daglig basis, som spesialist innen laboratoriediagnostikk, driver han substansavdelingen ved Cambridge Diagnostics Polska og samarbeider med et team av ernæringsfysiologer ved CD Dietary Clinic. Han deler sin praktiske kunnskap om diagnostikk og kostholdsbehandling av sykdommer med spesialister på konferanser, treningssamlinger og i magasiner og nettsteder. Hun er spesielt interessert i påvirkningen av moderne livsstil på molekylære prosesser i kroppen.

Les flere artikler av denne forfatteren

Kategori:

Immunsystem