p53-proteinet kalles vanligvis "genomets vokter" på grunn av nøkkelfunksjonen det spiller for å beskytte vårt DNA. En konsekvens av den unormale funksjonen til p53-proteinet i cellen, forårsaket av for eksempel genetiske mutasjoner, er dannelsen av ulike typer neoplasmer. Hvilke andre funksjoner spiller p53-proteinet i cellen?

P53-proteinetogså kjent somTP53er proteinet som finnes i cellekjernen til hver celle. p53-proteinet er ofte referert til som "vokteren av genomet" fordi det er essensielt i reguleringen av DNA-reparasjon og celledeling. P53-proteinet ble oppdaget i 1979 av Arnold Levine, William Old og David Lane. Imidlertid antydet det første beviset på eksistensen av dette proteinet resultatene av eksperimenter med SV40-viruset. SV40-infiserte mus hadde et dysregulert protein som ga opphav til kreftceller. Senere ble dette proteinet endelig identifisert som p53 og er nå et av de mest studerte proteinene innen onkologi. p53-proteinet kan eksistere i flere isoformer i en celle. Tot alt er omtrent 12 humane isoformer av p53-protein identifisert, f.eks. p53α, p53β, p53γ, som er forskjellige i struktur.

Protein p53 - hva er dets funksjoner?

P53-proteinet består av forskjellige fragmenter som kalles domener. Hvert av domenene har strengt definerte funksjoner. Den sentrale delen er det DNA-bindende domenet, som er ansvarlig for den sekvensspesifikke bindingen til p53-proteinet

Det er veldig viktig fordi p53-proteinet fungerer som det såk alte en transkripsjonsfaktor som binder seg direkte til DNA og kontrollerer ekspresjonen av nøkkelcellegener, for eksempel relatert til DNA-reparasjon eller programmert celledød. Andre domener, som TAD1 og TAD2, er lokalisert i N-terminalen av p53-proteinet og er ansvarlige for å øke eller redusere ekspresjonen av målgener.

Derimot kan domenene ved C-terminalen av p53 samhandle med andre cellulære proteiner, som igjen kan regulere aktiviteten til p53 selv. Denne strukturen til p53-proteinet gjør at det kan være "vokteren av genomet" og kontrollere en rekke molekylære prosesser i cellen, for eksempel:

  • aktiverer reparasjonssystemer når det oppstår permanent skade i DNA
  • hemming av cellevekst ved å holde den ved G1/S-sjekkpunktene der skadegjenkjenning oppstår. En celle stoppet på denne måten har mer tid til å reparere DNA, og først etter reparasjon vil den fortsette sin syklusmobil
  • initiering av programmert celledød, dvs. apoptose, hvis den resulterende DNA-skaden viser seg umulig å reparere
  • opprettholde normale cellealdringsprosesser, for eksempel å reagere på forkortende telomerer
  • opprettholde den riktige tilstanden til stamceller gjennom en persons liv

p53-proteinet er klassifisert som en tumorundertrykker på grunn av dets anti-kreftfunksjoner, som betyr at det regulerer celledeling, og hindrer kreftceller i å vokse og dele seg.

p53 protein - virkningsmekanisme

Når DNA i en celle skades av faktorer som giftige stoffer og ultrafiolette stråler fra sollys, "bestemmer" p53-proteinet om DNAet skal repareres eller om skaden er så alvorlig at hele cellen skal selv- ødelegge.

Hvis DNA kan repareres, aktiverer p53-proteinet DNA-reparasjonssystemer. Omvendt, hvis DNA ikke kan repareres, forhindrer p53-proteinet ytterligere celledeling og initierer apoptose

p53 protein - genetiske mutasjoner

Hos mennesker er p53-proteinet kodet av TP53-genet på den korte armen til kromosom 17. Arvelige eller somatiske (livsvarige) mutasjoner i TP53-genet kan forårsake tap av celledelingskontroll og manglende evne til å indusere apoptose. Som et resultat kan DNA-skade akkumuleres i cellene, noe som kan føre til neoplastisk transformasjon

Mer enn halvparten av menneskelig kreft av ulik opprinnelse inneholder mutasjoner i TP53-genet. I sin tur disponerer arvelige mutasjoner mennesker for et neoplastisk syndrom k alt Li-Fraumeni.

De fleste mutasjoner i genet som koder for p53-proteinet forekommer i den sentrale delen av proteinet, som er det DNA-bindende domenet. Disse mutasjonene endrer primært enkeltaminosyrer i p53-proteinet som hindrer det i å binde seg til DNA.

De seks vanligste TP53-mutasjonene i kreft er R175, G245, R248, R249, R273 og R282. I tillegg til å forstyrre DNA-bindingen, kan disse mutasjonene gi p53 nye funksjoner og for eksempel øke tumorinvasiviteten og dens evne til å metastasere

p53 protein - og kreft

Genetisk analyse av mange kreftformer hos mennesker avslører den grunnleggende rollen til p53-proteinet i å undertrykke kreftutvikling. Somatiske mutasjoner i TP53-genet er også funnet i andre typer kreft, som:

  • lymphiaki
  • leukemier
  • tykktarmskreft
  • blærekreft
  • lungekreft
  • eggstokkreft
  • halskreft
  • hjernekreft
  • beinkreft
  • leverkreft

I noeni tilfeller kan mutasjoner i genet som koder for p53-proteinet indikere en dårligere prognose for svulsten. For eksempel har det vist seg at ved brystkreft med mutasjon i TP53-genet har svulster en tendens til å ha dårligere prognose. Dette betyr at de er mer aggressive, motstandsdyktige mot behandling med noen kreftmedisiner og forårsaker hyppigere tilbakefall.

I tillegg finnes somatiske mutasjoner i TP53-genet i nesten halvparten av alle lungekrefttilfeller. Lungekreft kan grovt klassifiseres i to typer: småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft, basert på størrelsen på cellene. Småcellet lungekreft bærer nesten alltid mutasjoner i TP53-genet

Det er også verdt å vite at enkelte mikroorganismer, for eksempel onkogene virus, kan påvirke funksjonen til p53-proteinet. E6-proteinet, kodet av humant papillomavirus (HPV), binder seg til og inaktiverer p53-proteinet, noe som fører til dannelse av livmorhalskreft.

Les mer: Papilloma kan forårsake kreft. Hva er humant papillomavirus?

Protein p53 - Li-Fraumeni syndrom

Selv om somatiske mutasjoner i TP53-genet forekommer i mange typer kreft, ser Li-Fraumeni syndrom ut til å være det eneste kreftsyndromet assosiert med arvelige mutasjoner i dette genet.

Li-Fraumeni syndrom er en svært sjelden sykdom der det å arve bare én ikke-funksjonell kopi av genet som koder for p53-proteinet fra foreldrene dine, disponerer deg for en rekke kreftformer i tidlig voksen alder (inkludert brystkreft).

Minst 140 forskjellige mutasjoner i TP53-genet er beskrevet hos personer med Li-Fraumeni syndrom

  • Karsenogenese, eller kreft
  • Hva er en kreftmutasjon?
  • Kreft og gener. Arvelige neoplasmer. Sjekk om du er i fare

Kategori:

Onkologi