Inntil for noen år siden kunne pasienter med spinal muskelatrofi kun delta i kliniske utprøvinger av nye legemidler, bruke fysioterapi og behandlinger som forbedrer livskvaliteten – og vente på at noen endelig utviklet en effektiv terapi. De har levd for å se det: nylig kan utviklingen av SMA stoppes, fordi det finnes et medikament som bremser sykdomsforløpet og gir mange pasienter håp om uavhengighet

Det finnes en effektiv kur mot SMA, kunngjorde forskere nylig. Historien om behandling av spinal muskelatrofi er imidlertid ikke lang - en effektiv kur for sykdommen har vært søkt i årevis.

SMA er en av de sjeldne sykdommene som kan dukke opp allerede hos spedbarn, men den kan ikke oppdages ved noen ultralydundersøkelser som bestilles til vordende mødre under svangerskapet. Den manifesterer seg i sin akutte form de første ukene eller månedene av livet.

Foreldre legger merke til at babyen, som har utviklet seg harmonisk så langt, plutselig begynner å bli lett sliten, suger og puster med vanskeligheter, gråter veldig stille, eller faktisk hviner, fordi han ikke har krefter til noe annet. Sykdommen utvikler seg også hos eldre barn, så vel som hos ungdom og voksne (og jo senere de første symptomene dukker opp, jo mildere er den vanligvis).

Pasienter med spinal muskelatrofi mister gradvis evnen til å kontrollere sin egen kropp ettersom musklene blir svakere og svakere. De fleste av dem sitter i rullestol etter en stund og trenger hjelp til alle, selv de enkleste, aktivitetene

Alle disse symptomene er forårsaket av en mangel i produksjonen av SMN-proteinet (ansvarlig for riktig funksjon av motorneuroner), som oppstår som et resultat av en feil i SMN1-genet lokalisert på det 5. kromosomet. Når det ikke er nok av dette proteinet, dør nevroner og muskler begynner å atrofi, noe som fører til delvis eller til og med fullstendig lammelse.

I Polen har én av 35 personer en mutasjon i genet som er ansvarlig for å kode SMN-proteinet. Hvis begge foreldrene har det, er risikoen for at et barn har SMA 25 prosent. Det er anslått at hvert år i vårt land fødes 40 babyer med spinal muskelatrofi.

Livskomfort for SMA-pasienter

Symptomer på spinal muskelatrofi har vært kjent i århundrer, og den første offisielle beskrivelsen av sykdommen kjent for medisin går tilbake til 1891 - daDen østerrikske nevrologen Guido Werdnig beskrev hennes spedbarnsform. Siden en lignende beskrivelse ble skrevet nesten samtidig av en annen nevrolog, tyskeren Johann Hoffmann, blir denne formen for SMA også referert til som Werdnig-Hoffmanns syndrom

I mange år fantes det ingen effektiv behandling. For å gi pasienter livstrøst, og i noen former for sykdommen, også for å forlenge tiden når de er relativt uavhengige, ble det iverksatt symptomatisk behandling: fysioterapi, ortopedisk behandling og pustestøtte. Så lenge pasienten gikk, var målet med terapien å forlenge denne tilstanden så lenge som mulig, forbedre - gjennom daglig, individuell rehabilitering - muskelstyrke, respirasjonseffektivitet - og forhindre leddkontrakturer.

Mye var imidlertid avhengig av pasientens tilstand og graden av funksjonshemming. Når det gjelder personer med fullstendig immobilisert sykdom, ble det forsøkt å forhindre utvikling av skoliose, kontrakturer og respirasjonssvikt.

Vanskeligheter med å behandle SMA

Det genetiske grunnlaget for SMA ble beskrevet i 2005, og siden den gang har arbeidet med legemidler som kan reversere SMN-proteinmangelen vært i full gang. Flere stoffer har blitt forsøkt for å behandle spinal muskelatrofi, både de som er ment å reparere et "defekt" gen og de som vil øke mengden av SMN-proteinet.

Eksperimenterte med kjemikalier som økte aktiviteten til SMN2-genet (et tvillinggen SMN1, som også produserer SMN-proteinet, men i utilstrekkelige mengder) - veksthormon, prolaktin, legemidler som brukes til å behandle kreft eller legemidler fra klassen av histondeacetylasehemmere er bare noen av dem.

Forskere så også på naturlige polyfenoler (curcumin, resveratol), aminoglykosider og stoffer som hjalp i lignende tilfeller hos dyr - natriumbutyrat og natriumfenylbutyrat. For et øyeblikk siden ble det funnet at noen pasienter blir hjulpet av valproinsyre kombinert med l-karnitin: dessverre viste det seg at i de fleste tilfeller har dette stoffet heller ingen effekt.

Det var også et visst håp for TRH for å forhindre nevronal død, og et stoff som har blitt brukt med suksess for å behandle amyotrofisk lateral sklerose - også disse har vist seg å være sterile, og det har også indusert stamceller.

Nye perspektiver i behandlingen av SMA

Nesten 120 år etter at sykdommen først ble beskrevet, dukket det opp et lys i tunnelen: forskere begynte å lure på om det var mulig å modifisere sammenstillingen av SMN2-genet på en slik måte at det ville kode for mer av SMN protein. Under forskningen ble det observert at en rekke slike egenskaper harstoffer, inkludert aminoglykosider og antibiotika fra tetracyklingruppen

I 2008 viste det seg at SMN2-genet kan modifiseres med syntetiske oligonukleotider. Fem år senere startet kliniske utprøvinger av det første legemiddelstoffet som inneholder syntetiske nukleotider, noe som vakte store forhåpninger hos eksperter.

Snart ble andre molekyler også undersøkt: branaplam (øke nivået av SMN-proteinet ved å modifisere sammenstillingen av pre-mRNA til SMN2-genet, RG7800 (som modifiserte sammenstillingen av SMN2-genet på en slik måte) at betydelige mengder av det manglende SMN-proteinet ble dannet) og et stoff som heter risdiplam , som betydelig økte mengden SMN-protein i alt vev.

Foreløpig er branaplam fortsatt i forskningsfasen, mens resultatene av forskningen på risdiplam er så lovende at produsenten av dette stoffet har søkt om godkjenning i USA for behandling av alle former for SMA. I den kliniske utprøvingsfasen er det imidlertid to molekyler som virker for å styrke musklene til pasienter med SMA: reldesemtiv og SRK-015.

Suksess i å behandle SMA

23. desember 2016 er et gjennombruddsdato i behandlingen av SMA: denne dagen fikk produsenten av stoffet basert på syntetiske nukleotider godkjenning fra American Food and Drug Administration (FDA) til å introdusere dette stoffet for behandling alle former for denne sykdommen i USA og land som direkte overholder FDA-vedtak.

Den 30. desember 2022 ble en lignende beslutning utstedt av EU-kommisjonen, som tillater stoffet å behandle alle former for SMA i EU-land. Den første polske pasienten ble inkludert i legemiddelprogrammet 27. februar 2022. For tiden, som understreket av prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, leder for avdeling for utviklingsnevrologi ved det medisinske universitetet i Gdańsk, behandlingen dekker alle polske pasienter med SMA, uavhengig av alder og type sykdom.

Hva vet vi om dette stoffet? Det er et oligonukleotid, et syntetisk DNA-fragment. Molekylet til dette stoffet er så stort at det ikke krysser blod-hjerne-barrieren, så stoffet må administreres direkte til cerebrospinalvæsken som omgir ryggmargen - bare denne påføringsmåten gjør at det kan nå de motoriske nevronene som er en del av ryggmargen

Etter administrering trenger den inn i cellekjernen til motorneuroner og modifiserer sammenstillingen av SMN2-genet på en slik måte at den begynner å kode mer enn før SMN-proteinet, og "tar over" funksjonen til SMN1-genet . Terapien, kombinert med daglig rehabilitering, bremser utviklingen av sykdommen og forbedrer helsen hos mange pasienter. Men ikke alle av dem: som prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, stoffet er ikke i stand til å gjenopprette effektiviteten til de menneskene hvis nervesystem er skadet på grunn av progresjonen av SMA og som ikke er i stand til å bevege musklene på egen hånd.

Men administrasjon av legemidlet når pasienten fortsatt er relativt i form, og derfor i begynnelsen av sykdommen, gjør det mulig å modulere det skadede genet i en slik grad at det forhindrer ytterligere degenerative endringer

Ved å gi stoffet til spedbarn før de første symptomene viser seg, kan du også forhindre utviklingen av den mest alvorlige formen av sykdommen - SMA01. Dette ble bekreftet av NURTURE-studien utført siden 2015, som inkluderte nyfødte med genetisk bevist spinal muskelatrofi som ennå ikke hadde utviklet symptomer på sykdommen - hvert av de 25 barna i tidlig behandling kan sitte uten støtte, og 22 av dem er i stand til å gå selvstendig. .

De fleste av disse barna tilegnet seg disse ferdighetene samtidig som friske barn. Derfor postulerer både leger og foreldre til barn med SMA nå at alle nyfødte gjennomgår screening for SMA, takket være hvilke syke barn som kan få stoffet allerede den første uken av livet.

Genterapi for SMA

Siden mai 2022 er et legemiddel for genterapi hos barn opp til 2 år også tilgjengelig i USA. Dette stoffet inneholder virus fra scAAV9-familien - etter administrering trenger de inn i cellene til motorneuroner, og overfører til kjernen en syntetisk DNA-sekvens som tilsvarer SMN1-genet. Kodingen av det manglende SMN-proteinet begynner nesten umiddelbart, og nivået øker betydelig i løpet av de neste dagene - og det er grunnen til at dette stoffet er spesielt effektivt i behandlingen av spedbarn, siden de utvikler sykdommen raskest. Legemidlet kan bare gis én gang, ettersom kroppen utvikler permanent immunitet mot viruset etter påføring. Det kan ikke tas av personer som er immune mot dette viruset (anslag viser at så mange som 50 % av voksne viser immunitet). For tiden administreres stoffet intravenøst, og produsenten jobber med et skjema administrert ved lumbalpunksjon, og prosedyren for godkjenning av stoffet er også i gang i EU.

Kategori:

Genetiske sykdommer